Recent research aimed at discovering and developing new drugs for diseases of cognition focuses heavily on Alzheimer’s disease and emphasizes mechanistic/biochemical approaches. Originally, research was based on a pragmatic search for compounds that would protect animals front disruptors of learning and memory. A series of compounds called nootropics do protect animals against these disruptions and offer hope that cognitive deficits may be amenable to pharmacological treatment. However, clinical development of these compounds is complicated by a number of factors. Among these is the poor correlation between animal models of cognitive loss and clinical disease states, a notable exception being the amnesic effects of benzodiazepines. Moreover, the inverted U-shaped dose-response function obtained in animal models and the lack of standard clinical outcome measures further complicate the development process. Tests that are beginning to gain acceptance as “standards” need to be characterized in terms of their validity, variability, and stability. There is a dearth of normative, especially longitudinal, data on cognitive decline. However, the great efforts being made in basic and applied research warrant cautious optimism.

On se propose de montrer comment l’émergence d’un nouveau paradigme en psychologie – la psychologie cognitive, son extension à l’étude de l’anxiété – offre par rapport à deux modéles dominants – la théorie de l’apprentissage et la psychanalyse – une troisième voie de recherche. Parmi les acceptions du terme «cognitif», c’est l’idée d’une organisation des niveaux expressifs qui est retenue. Partant d’une définition de l’anxiété en termes de conséquence comportementale d’un faisceau d’interactions, on montre à l’appui de méthodes neuropsychologiques élargies: – l’existence de dissociations entre niveaux expressifs en insistant sur le degré de liberté et l’hétérogénéité de fonctionnement qui en découlent; – l’existence de formes d’indépendance ou d’interdépendance entre niveaux expressifs, en évoquant les controverses sur le caractére automatique ou volontaire des liaisons entre expressions faciales et les autres niveaux expressifs, verbaux et psychophysiologiques; – le rôle privilégié du langage en tant que fonction intégratrice des autres niveaux expressifs. En conclusion, on souligne que la spécificité de l’anxiété au sein du systèmé général des émotions consiste essentiellement dans son caractère non modulaire.

Les troubles de l’attention constituent l’un des effets indésirables les plus courants des benzodiazépines. Leur évaluation fait appel à des méthodes variées impliquant toutes une conduite globale qui permet mal l’analyse fine des défauts de l’attention et qui sont en régle générale incluses dans une batterie d ‘exploration large du fonctionnement cognitif et psychomoteur. Il s’agit classiquement de tests perceptifs qui consistent, en gardant en mémoire un Petit nombre de modèles, à explorer des items perceptivement ou sémantiquement proches, à la recherche de l’itemcible (les tests de barrage en représentent le prototype) ou encore de mesure de temps de réaction qui explorent la rapidité d’une réponse motrice simple en fonction de la complexité de la situation (cette dernière dépendant du nombre de stimulations et du nombre de réponses possibles). Des tests de coordination motrice, plaçant le sujet devant une tâche jugée proche de la conduite automobile, sont fréquemment adjoints. Enfin, les explorations peuvent être complétèes par le recueil d’indices physiologiques qui paraissent liés au niveau d’éveil du sytéme nerveux central: seuil de fusion critique, analyse de certains paramètres de l’EEG quantifié, voire rapidité de certains mouvements oculaires… Au travers de ces mosaïques de tests, on s’en tient en fait à une exploration en surface de l’attention qui semble ignorer les grands progrès réalisés dans ce domaine - autrefois négligé - par la psychologie actuelle. Inspirés par les données de recherches cognitives, nous exposons les différents aspects de l’attention qu’une batterie idéale devrait explorer (attention selective, attention diffuse, processus d’alerte, de préparation, de détection, de décision et d’automatisation, fatigue) et présentons brièvement les épreuves informatisées que nous avons mises au point pour parvenir à une appreciation pratique de certains de ces aspects en tenant compte de deux impératifs: commodité d’utilisation et possibilité de passations répétitives.

L’analyse sémiologique de la pathologie anxieuse met en évidence la fréquence des troubles cognitifs associés tant au cours des accès d’angoisse-panique que dans les états d’anxiété plus chroniques de type généralisé ou phobique. Au cours des crises d’angoisse, la survenue de symptômes qualifiés de «psycho-sensoriels» n’est pas rare: modifications d’intensité de diverses modalités sensorielles, altérations du cours de la pensée et de la sensation du temps écoulé, perception anormale de son propre corps (dépersonnalisation) et du milieu environnant (déréalisation). A ces troubles «perceptifs», voisins de ceux observés dans certaines formes d’épilepsie temporale, s’ajoute une focalisation extrême de l’attention sur un danger subjectif contre laquelle les données de la réalité ambiante ou de l’expérience passée paraissent ne plus avoir d’influence. Dans l’anxiété généralisée chronique, l’attention apparaît au contraire plus labile, l’hypervigilance entraînant une exagération de l’attention spontanée et un affaiblissement de l’attention volontaire qui pourraient rendre compte des difficultés de concentration et des troubles de la mémoire à court terme dont se plaignent fréquemment ces patients. Ces troubles de «l’intelligence» font partie des «stigmates psychasthéniques» qui, pour Pierre Janet, résultent de la baisse de tension psychologique, mécanisme psychopathologique commun à la plupart des syndromes qui seront désignés plus tard sous le nom d’états névrotiques ou de troubles anxieux. Malgré I intérêt de telles hypothèses, l’étude des fonctions cognitives n’a fait l’objet jusqu’alors que d’un développement limité dans le champ de la psychiatrie, et les quelques études réalisées chez des volontaires présentant des degrés variables d’anxiété-trait posent le problème de leur extrapolation aux situations pathologiques. L’intérêt de ces explorations neuropsychologiques est évident et devrait être développé, tant en ce qui concerne les grandes fonctions cognitives (attention, mémoire, perception sensorielle) qu’en ce qui concerne le fonctionnement spécifique des deux hémispheres cérébraux dont l’influence sur la régulation des processus émotionnels apparaît inégale.

Patients with anxiety disorders are often described as anancastic, high in neuroticism, dependent and avoidant. These personalities overlap with those of nonbipolar depressives – in whom these disorders are less pronounced. Yet many indices of social adjustment appear less disturbed in anxiety disorders. Review of recent data front systematic investigations supports the thesis that the personality attributes observed in anxiety disorders represent either formes frustes expressions or postmorbid complications of these disorders.

Thus, neuroticism is best viewed as subclinically expressed neurosis. Likewise, anancastic traits are not easily separable from generalized anxiety disorder; the same can be said about avoidant personality and social phobia. Avoidance appears to be an inherent psychobiologic defense which is mobilized by anxiogenic situations. Dependency, which may reflect upbringing with an anxious parent, is further accentuated by handicaps imposed by the anxiety disorder.

Les expressions cliniques de l’anxiété sont diverses et assez indépendantes les unes des autres. Les causes sont également diverses, en partie psychologiques et sociales, en partie organiques. La classification nosologique prête à discussion. Comment pouvons-nous maintenir notre intuition forte que l’anxiété est un processus bien particulier au regard de ces données hétérogènes?

L’idée que l’anxiété réalise un comportement de peur est commune aux traditions phénoménologique, psychanalytique et behavioriste. Une des raisons de la diversité des données empiriques tient pourtant au fait qu’il n’y a pas de comportement spécifique à l’anxiété.

Celle-ci doit être décrite à la fois comme une interruption des plans d’actions du sujet (ce qui est commun a toutes les émotions) et comme l’absence de tout plan d’action qui pourait répondre à la situation (contrairement aux autres émotions).

On peut, à partir de là, décrire l’anxiété comme un processus cyclique. A l’occasion d’une interruption primaire de tout programme d’action s’établirait une réponse d’éveil autour du système nerveux autonome (autonomic arousal) et du système nerveux central (réaction d’orientation). Aucune action spécifique ne peut être produite. Il en résulte soit des actions de substitut (phobies, obsessions, agressivité) qui échouent partiellement à arrêter le processus, soit un état de vide cognitif qui entretient le processus d’inhibition. Ce modèle explique la diversité des «entrées» étiologiques et celle des cibles d’action des différentes thérapeutiques.

En effet, on peut montrer que l’on entre dans le cycle de l’anxiété par l’une quelconque de ces étapes. De même, les thérapeutiques psychologiques et médicamenteuses agissent sur des processus qui sous-tendent ces étapes.

Un des aspects essentiels de la cognition chez l’homme est lié à la qualité de son sommeil qui semble conditionner la fonction de mémorisation aussi bien que d’attention. Il est d’ailleurs remarquable de constater que les molécules hypnotiques peuvent avoir des effets différents sur la cognition, de façon peut-être corrélée à leur action sur les differents stades de sommeil et sûrement liée à la persistance de leurs effets sur la vigilance pendant la journée.

Il est désormais classique de différencier l’anxiété généralisée (AG) de la dépression majeure (DM) par la mise en évidence des variations circadiennes marquées sur les plans clinique, polygraphique, hormonal et physiologique dans la dépression alors qu’une non-rythmicité de l’anxiété généralisée est habituellement revendiquée. Certains rythmes peuvent néanmoins être mis en évidence, bien que de façon moins marquée dans cette pathologie. Ainsi, des variations circadiennes sont souvent notées sur le plan clinique, un maximum d’anxiété et d’attaques de panique se produisant l’après-midi et en début de soirée au moment de l’acmé de la courbe de température centrale. De même, certaines particularités sont notables au niveau de l’analyse des enregistrements polygraphiques de sommeil et des niveaux plasmatiques hormonaux.

Un des faits les plus troublants est de constater une certaine symetrie dans l’expression clinique et polygraphique des troubles dans la dépression majeure et l’anxiété généralisee: la DM est classiquement associée à un réveil très douloureux en milieu de nuit et à une désorganisation de la structure polygraphique du sommeil dans la deuxième partie de la nuit, moments où la température centrale après avoir atteint son niveau minimal amorce une remontée. A l’inverse, l’AG est à son maximum en fin d’après-midi et comporte une insomnie de la première partie de la nuit objectivée par un aspect haché du sommeil observable entre le moment du coucher et le milieu de la nuit, période où la temperature centrale est dans une phase descendante.

Certaines anomalies peuvent être également retrouvées aux niveaux physiologique et biologique. Ces ditférentes observations devraient sans doute, dans l’avenir, susciter des recherches chronobiologiques plus nombreuses et influencer les habitudes de prescription.

Benzodiazepines are assumed to cause drowsiness and sedation. Rating scales such as the Massachusetts General Hospital Sedation Scale and the Morning Evaluation of Drug Induced Sedation Scale allow testing of this hypothesis and assessment of the effects of benzodiazepines. We performed a five-week study of prazepam in 63 anxious outpatients. Plasma levels of desmethyldiazepam were assessed weekly. Placebo was given the first week, followed by active drug for three weeks, and placebo the final week. One group received prazepam 30 mg/h, the other received prazepam 10 mg three times per day. Drowsiness-sedation and anxiolytic efficacy were assessed at baseline and weekly. Plasma desmethyldiazepam levels were similar in both treatment groups. Efficacy was profound in both groups. Drowsiness-sedation measured high at baseline and decreased significantly (P=0.05) over the 3 weeks when active drug was administered. Sedation decreased by as much as 40%. Sleep was improved with prazepam, and this may have resulted in decreased drowsiness. We conclude that anxious outpatients have significant levels of drowsiness-sedation and that treatment with benzodiazepines reduces the occurrence of this symptom.

Dans le domaine des troubles de la mémoire induits par les benzodiazépines, un des résultats le plus communément admis est que l’information acquise avant la prise du produit est conservée intacte. A l’opposé, les troubles de la mémoire antérograde ne sont pas rares. L’intensité et la durée des troubles de la mémoire antérograde semblent dépendre des facteurs suivants: nature de la benzodiazépine utilisée, dose administrée, voie d’administration, épreuve de mémoire utilisée, nombre d’heures après la prise auxquelles les informations sont présentées et les épreuves de mémoire sont employées, caractéristiques des populations testées. Les épreuves impliquant en quelques secondes une remémoration de peu d’items (jusqu’à 6) ne sont pas perturbées par les benzodiazépines. De la même façon, lorsqu’il s’agit de listes de mots le rappel des derniers mots de la liste n’est généralement pas affecté par les benzodiazépines, tandis que les mots de milieu de liste sont plus difficilement remémorés. En général quand les études ont exploré la mémoire différée, les effets amnésiogènes se sont révélés être plus importants que lorsque la mémoire est testée immédiatement après apprentissage. Deux principales explications des effets des benzodiazépines sur la mémoire ont pu être proposées. Il semble que l’hypothèse d’un défaut de consolidation recueille plus d’arguments en sa faveur que celle d'un apprentissage «état-dépendant». La sédation contribue probablement aux effets amnésiogènes mais ne les explique pas.

Les benzodiazépines ont fait la preuve de leur efficacité dans le traitement des désordres anxieux relativement «purs», en tout cas libres d’une symptomatologie psychotique, dépressive, phobique ou obsessionnelle, qui pourrait leur être associée. Cependant, dans ce cadre même, l’utilisation de molécules à cinétique d’action très inégale, la différence des posologies utilisées, les associations médicamenteuses souvent multiples, les durées de traitement souvent très excessives témoignent s’il en était besoin de pratiques d’utilisation non codifiées et mal maîtrisées.

Dans les attaques de panique et, plus banalement, dans les crises d’angoisse observables dans l’urgence médicale, la prescription d’une benzodiazépine par voie orale est une réponse peu évitable, efficace à condition qu’elle n’initie pas une prescription prolongée.

C’est sans doute dans le registre du trouble de l’adaptation avec humeur anxieuse (309.24 du DSM III) que les benzodiazépines ont leurs meilleures indications. Il a été suggéré avec pertinence que des molécules à demi-vies longues soient utilisées lorsque la charge anxieuse est constante et importante, des molécules à demi-vies brèves si l’anxiété est variable, à recrudescence vespérale. La prescription ne devra pas excéder 6 semaines.

Dans les troubles phobiques, le trouble-panique et le trouble obsessionnel-compulsif, des stratégies thérapeutiques excluant dans la durée l’utilisation des benzodiazépines sont actuellement retenues.

Pour le traitement d’un état dépressif majeur ou d’un trouble dysthymique, fussent-ils très infiltrés ou saturés d’angoisse, c’est le choix de l’antidépresseur à prescrire, la dose à laquelle il faudra l’utiliser qui constituent les impératifs essentiels. Le principe d’une monothérapie est à promouvoir; si la prescription d’une benzodiazépine comme tranquillisant ou hypnotique s’avère indispensable, elle devra être courte et en tout cas ne pas être prolongée après la guérison de l’accès dépressif.

Lors du sevrage d’un alcoolisme ou d’une toxicomanie, les benzodiazépines comme traitement de confort ou d’accompagnement sont largement utilisées. Il n’existe aucune justification à leur prolongation qui n’évite pas les rechutes et qui expose au risque de dépendance chez des personnalités à risques.

De manière générale, l’excessive banalisation de la prescription des benzodiazépines doit être dénoncée; le médecin doit proposer un projet de prescription dont il restera le garant de manière à éviter les autoprescriptions durables par le patient.

While it is generally assumed that pathological anxiety states are associated with impaired cognition, surprisingly few studies have formally tested this theory. This is in marked contrast to the study of cognition in depression, where specific cognitive deficits have been delineated. A conceptual framework for the study of cognition. which we have previously utilized in studying the psychobiology of cognitive failure, may facilitate the study of cognition in pathological anxiety States. We propose that memory is not a unitary process; rather, it is composed of several psychobiologically distinct components, which may be specifically disrupted or spared. This differentiated approach to the study of cognition permits the comparison of disease or drug effects on specific cognitive processes and may allow a mapping of individual processes onto specific psychobiological determinants. In this framework, change in cognitive performance may be related to alterations in “intrinsic” cognitive processes or noncognitive “intrinsic” processes. “Intrinsic” processes include the memory of specific biographical or contextually-related recent events (episodic memory) and the memory of previously acquired knowledge, language, procedures and rules (knowledge memory) Processes that require effort and cognitive capacity and those that can be performed more automatically may characterize “intrinsic” memory function. “Extrinsic” modulatory processes include mood, sensitivity to reinforcement,arousal/activation, and sensorimotor capabilities. Findings in patients with depression, Alzheimer's disease and Korsakoff's disease, as well as findings in individuals who have received benzodiazapines, anticholnergic medications, or corticosteroids highlight the utility of this framework and support the notion that these component processes of memory are psychobiologically distinct. Memory-testing paradigms based on this framework may further our knowledge of the specific cognitive alterations that are associated with States of pathological anxiety.