Les nombreuses études consacrées récemment au trouble maniaque et la diversité des essais thérapeutiques proposés dans cette pathologie témoignent du regain d’intérêt qu'elle suscite et impose de revoir les instruments permettant de l’évaluer. Une brève revue est faite des échelles de manie actuellement validées. Aucune n’apparaît réellement satisfaisante.

Une nouvelle échelle d’évaluation de la symptomatologie maniaque est proposée. La sélection des items de cette échelle n’a pas été faite a priori mais après une analyse réalisée à partir d’une liste de 67 items. Ces 67 items couvraient l’ensemble des symptômes attribués classiquement à la manie. Les données d’une première analyse factorielle, effectuée sur ces 67 items, testés chez 37 maniaques, a permis la sélection de 25 items. Cette deuxième liste de 25 items a été testée chez 24 maniaques inclus dans un protocole de traitement de 2 semaines par la clonidine. Une analyse en composantes principales sur ces 25 items permet de dégager 3 facteurs expliquant respectivement 27.4 %, 11 % et 9 % de la variance (tableau 1).

Le ler facteur pouvait être interprété comme un facteur d’intensité du tableau maniaque. Le 2ème facteur pouvait être interprété comme un facteur évaluant la composante délirante du tableau.

L’échelle proposée est une échelle biaxiale.

- le ler axe peut être considéré comme une échelle d’intensité de la manie (sous-échelle EIM).

Nous avons retenu pour la constituer les 10 items les mieux corrélés au ler facteur (après rotation Varimax).

- Le 2ème axe constitue une sous-échelle de délire. L’activité délirante est évaluée indépendamment de l’intensité du tableau maniaque.

L’EIM (Échelle d’Intensité Maniaque) présente une bonne homogénéité, la corrélation des items au score global à J0, appréciée par le coefficient de corrélations de Pearson est significative (p < 0.01)(tableau 2). La fidélité inter-cotateurs est très satisfaisante, la concordance sur la note globale, appréciée par le coefficient de Spearman et celui de Fisher est proche de l (tableau 3). La validaté, appréciée en utilisant un critère de validité externe (comparaison avec l’échelle de Bech et Rafaelsen) est bonne : les coefficients de corrélation entre les scores de l’échelle de Bech et l’échelle d’intensité de l’état maniaque varient, aux différents temps du protocole de traitement, entre 0.82 et 0.94 (tableau 4). La sensibilité du changement sous traitement est globalement équivalente à celle de l’échelle de Bech et Rafaelsen. Cependant, notre échelle semble plus performante pour évaluer la pathologie légère et pour apprécier finement les différents degrés de l’amélioration (tableau 5).

Des analyses plus détaillées (notamment de la composition du 3ème axe) sont prévues lorsqu’un plus grand nombre de cas aura été évalué. Il faut enfin relever que les tableaux de validation présentés ici portent sur le nombre de cas le plus éléve de la littérature.

Des lès premières années d'utilisation clinique des antidépresseurs, les neurones à sérotonine (5-HT) et à noradrénaline (NA) ont été considérés comme les sites d'action privilégiés de ces médicaments.

En vingt ans, les idées sur leurs mécanismes d'action ont évolué parallèlement à la progression des connaissances et à l'obtention de nouvelles molécules actives :

• - Tout d'abord, les effets présynaptiques des traitements aigus (inhibition des monoamines oxydases et inhibition de la recapture des monoamines par les antidépresseurs tricycliques) ont paru expliquer l'effet clinique de ces substances.

• - Plus tard, les effets post-synaptiques des traitements chroniques (désensibilisation des récepteurs β-adrénergiques et, dans la plupart des cas, la désensibilisation des récepteurs 5-HT2) se sont avérés être une action biochimique commune de ces traitements.

• - Récemment, les effets synaptiques homologues - en l'occurrence la desensibilisation des récepteurs α2-adrénergiques - ont été considérés comme un préalable à la désensibilisation des récepteurs β-adrénergiques post-synaptiques.

• - Enfin, les effets synaptiques hétérologies sont proposés comme pouvant rendre compte de Taction clinique des antidépresseurs.

C'est la stimulation - directe ou indirecte - des récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) qui serait nécessaire à l'obtention d'un découplage β lors d'une stimulation des récepteurs β-adrénergiques.

Les molécules antidepressives n'auraient d'action thérapeutique qu'à condition d'agir de façon synergique sur les transmissions sérotoninergique et noradrénergique.

Depuis 1975, 15 nouveaux antidépresseurs ont été commercialisés en France. Nous avons voulu étudier leurs caractéristiques pharmacocinétiques et les comparer à celles des antidépresseurs plus anciens.

Il faut tout d'abord noter que, bien que de structure chimique plus hétérogène que leurs prédécesseurs, ces produits possèdent tous une ou plusieurs méthodes de dosage dans le plasma, en général chromatographique.

D’un tableau regroupant les caractéristiques pharmacocinétiques, après dose unique, et après doses répétées de ces antidépresseurs de deuxième génération, nous concluons qu’ils sont peu différents à ce point de vue des antidépresseurs de première génération. Nous remarquons seulement la plus grande rapidité d‘absorption et la demi-vie plus brève de certains nouveaux produits.

De l'ensemble des études portant sur des populations particulières (personnes âgées, insuffisants rénaux, malades déprimés), il est possible de déduire quelques informations importantes concernant l‘utilisation pratique de ces produits.

L’activité d’un système de neurotransmetteurs dépend à la fois de la quantité de neuromédiateur présent dans la fente synaptique et de la réactivité de l’ensemble récepteur-post récepteur. Dans le cadre de l’hypothèse noradrénergique des états dépressifs, la majorité des études ont eu pour objectif de mettre en évidence une diminution de libération de noradrénaline, et peu d’études se sont intéressées à la réactivité des récepteurs adrénergiques. Une hypersensibilité pourrait exister, réactionnelle à une diminution de noradrénaline présente dans la fente synaptique ; une hyposensibilité chez certains patients pourrait expliquer un hypofonctionnement noradrénergique tout autant qu’une diminution de libération de la noradrénaline. Par ailleurs, l’effet thérapeutique des antidépresseurs semble être en relation avec la stimulation des récepteurs bêta-adréneigiques centraux. L’effet thérapeutique des antidépresseurs pourrait donc varier selon la réactivité initiale de ces récepteurs avant traitement.

En l’absence de modèle de mesure de la réactivité des récepteurs bêta-adrénergiques centraux, l’étude de la dose d’isoprénaline nécessaire pour augmenter de 20 battements par minute la fréquence cardiaque (DE20), a été utilisée ici comme index de réactivité des systèmes bêta-adrénergiques. Chez des malades déprimés sans traitement antidépresseur, la DE20 est significativement augmentée indiquant une hyporéactivité du système bêta-adrénergique cardiaque. Cette modification est plus importante chez les déprimés endogènes. Cette hyporéactivité semble ne pas pouvoir être expliquée par l’âge.

Ces résultats sont compatibles avec ceux de la littérature, indiquant une diminution du nombre de récepteurs bêta-adrénergiques au niveau des lymphocytes, ou une diminution de la production d’adénosine monophosphate cyclique induite par l’isoprénaline au niveau des lymphocytes.

Après traitement antidépresseur (un mois) cette hyporéactivité est significativement accrue. Ces résultats chez l’homme sont compatibles avec ceux de pharmacologie expérimentale, indiquant une diminution du nombre de récepteurs bêta centraux après administration chronique d’antidépresseurs.

The influence of subchronic application of the β-adrenergic agonist clenbuterol on plasma norepinephrine (NE), epinephrine (E) and β-receptors on lymphocytes was investigated in 8 male, healthy volunteers. Treatment with clenbuterol (0.04 mg/day) for 6 days induced significant reduction of β-receptor specific binding in 7 of the 8 subjects with a mean decrease of 40% (p < 0.01) with no changes in affinity. Concomitantly an increase in the plasma NE concentration was observed (mean 50%, p < 0.01), but no significant overall alteration of E concentration. Our results suggest that β-adrenergic agonists exercise a similar effect on the peripheral adrenergic system and on the adrenergic system in the brain.

128 états dépressifs (24 hommes et 104 femmes) ont été inclus dans cette étude par 11 médecins généralistes sur une période de 4 mois. L’évaluation initiale (EO) montrait que 92 % des patients relevaient du diagnostic d’état dépressif selon la liste des critères de Spitzer (RDC, 1977) dont 72 % de dépressions majeures et 20 % de dépressions mineures. La note obtenue à la MADRS (échelle de dépression de Montgomery et Asberg) à EO était supérieure à 20 chez les 3/4 des patients. La fréquence des traitements prescrits se répartissait ainsi : anxiolytiques (74.2 % des patients), antidépresseurs (68 %) et somnifères (22.6 %). Après 15 jours d’évolution sous traitement, 99 patients ont été revus lors de la 2ème évaluation (E1). La diminution des scores obtenus à la MADRS se situe entre 0 et 50% chez 54 patients et atteint plus de 50 % chez 32 patients. Le jugement global du généraliste confirme l’importance du taux d’amélioration portant sur 80 % des patients. Parmi ceux-ci, un degré marqué d’amélioration est retrouvé chez 45 % des déprimés traités par antidépresseurs alors qu’il n’est que de 22 % de ceux qui ne reçoivent pas ce traitement. Les effets secondaires sont présents chez 45 % des patients à E1. Chez ceux traités par les antidépresseurs, la fréquence de survenue de ces effets est nettement plus importante (43 %) que chez ceux qui ne reçoivent pas ce traitement (15 %).

Au cours de l’évolution, la modification des scores de la HSCL (Hopkins Symptom Check-List) est mesurée chez 43 des patients revus lors de la 3ème évaluation (E2) un mois après le début du traitement. Les 7 dépressions majeures sont toutes améliorées. Sur les 30 dépressions majeures, la diminution des scores porte sur les 5/6 des patients.

1298 malades déprimés ambulatoires ont été étudiés par 209 psychiatres. Les malades décrits par un psychiatre se présentaient consécutivement à son cabinet. Le cahier d'observation permettait une classification intuitive française, un classement selon le DSM III et une évaluation par l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS), l'échelle de ralentissement dépressif (ERD) et l'échelle de Covi d'anxiété. Pour le critère «avec mélancolie » du DSM III, l'item «distinct quality of mood» n'a pas été retenu. Le diagnostic DSM III avec caractéristiques psychotiques n'a pas été présenté du fait d'interférences mal définies avec le diagnostic français : «mélancolie délirante».

La population comporte 2/3 de femmes ; des antécédents dépressifs sont présents chez 66 % des sujets. Les antécédents familiaux de dépression sont habituels : mère 19 %, père 18 %, fratrie 14 %. 95 % des sujets présentent les critères symptomatiques exigés pour le diagnostic d'épisode dépressif majeur (EDM) ; une évolution continue depuis deux semaines réduit ce chiffre à 86 % (tableau 1). Les EDM «avec mélancolie» (DSM III) représented 1/3 de l'échantillon ; cela reste vrai dans les différentes catégories diagnostiques (tableau 2). Ce résultat est en faveur du caractère quantitatif plus que qualitatif du critère «avec mélancolie». Ceci est d'autant plus probable que les scores des échelles sont équivalents chez les sujets «majeurs» et «non majeurs» si l'on exclut les «mélancolies» (tableau 4) et identiques dans les différentes catégories diagnostiques lorsque les «mélancolies» sont éliminées (tableau 5). La gravité moyenne légèrement plus importante pour certains diagnostics serait done due à un nombre plus élevé de sujets «avec mélancolie».

Lorsque l'on compare les diagnostics français et américains (tableau 3) on peut noter un bon accord pour les sujets bipolaires.

Les psychiatres français nient en revanche l'existence d'une véritable cyclicité chez les 2/3 des «déprimés majeurs récurrents». Enfin ils affirment au contraire son existence chez environ 1/3 des malades dysthymiques ce qui va dans le sens de certains travaux de H. Akiskal, 1983.

Au vu de ces résultats, trois propositions peuvent être faites :

• - la diversité des critères symptomatiques exigés pour la définition des catégories DSM III pourrait être homogénéisée rendant la comparaison des groupes plus claire sans diminuer en pratique le nombre des malades inclus.

• - Les critères évolutifs définissant les patients dysthymiques devraient etre affines si Ton veut que ce groupe soit plus homogène.

• - Le critère «avec melancolie» devrait, sur le plan symptomatique, comporter des éléments plus qualitatifs.

La valeur prédictive du diagnostic et de la symptomatologie a été étudiée chez 42 malades hospitalisés souffrant de troubles dépressifs majeurs et traités par antidépresseurs (oxaprotiline ou amitriptyline). A 4 semaines de traitement, le score à l'échelle de dépression de Hamilton (17 items) a été pris comme critère d'amélioration : étaient considérés comme améliorés les sujets dont le score était ≤ 9, et comme non améliorés ceux dont le score était > 9. L'intensité de la dépression avant traitement était comparable dans les deux groupes. La sémiologie de la dépression a été évaluée aussi par une échelle plus complète, l'EADM 1 (Pichot et Coll.) qui permet d'établir un profil syndromique à 7 facteurs : «humeur et idéation dépressive», «plaintes subjectives», «agitation névrotique», «ralentissement psychomoteur», «plaintes somatiques», «anxiété» et «troubles de l'appétit».

Ni les sous-groupes diagnostiques (endogène/non endogène) ni l'opposition agitation/ralentissement ni le sexe ni les traitements ni les taux plasmatiques d'amitryptiline ne différenciaient les deux groupes de sujets (améliorés et non améliorés). L'âge des sujets améliorés était significativement plus élevé. Les taux plasmatiques moyens d'oxaprotiline étaient significativement plus élevés dans le groupe des sujets améliorés.

Deux facteurs de l'EADM 1, le facteur 1, humeur et idéation dépressive et le facteur 5, plaintes somatiques, permettaient par analyse discriminante un classement correct de 79 % des malades par rapport au critère d'amélioration. Un score élevé avant traitement au facteur 1 joint à un score bas au facteur 5 indiquaient un bon pronostic à 4 semaines.

La notion de posologie optimale des benzodiazépines doit être discutée, Elle varie en effet selon les indications thérapeutiques, les malades et les prescripteurs (praticiens généralistes ou spécialistes). Pour ces produits - dont les posologies idéales demeurent individuelles - la moyenne des posologies optimales n’a guère de signification clinique. En revanche, des courbes «d’utilité thérapeutique» doivent être établies dans chaque indication, en identifiant pour différentes posologies l’importance des effets observés (thérapeutiques et indésirables). Cette connaissance des posologies utiles commence dès les essais préciiniques et ceux de pharmacologie humaine (études pharmacocinétiques et électrophysiologiques comme l’E.E.G. quantitatif en laboratoire de sommeil). Elle est utilement complétée par les essais contrôlés ultérieurs. Les posologies particulièrement étudiées au cours de la phase II vont de celles responsables d’un effet supérieur à celui d’un placebo à celle d’un effet considéré comme «maximal». Cette dermère est plus facilement identifiable pour des produits à effet hypnotique prédominant (à des doses généralement bien supportées) que pour celles à visée anxiolytique. Certains plans expérimentaux revêtent dans ces indications un intérêt particulier, notamment certains protocoles intensifs chez un petit nombre de sujets (volontaires sains, insomniaques situationnels ou chroniques).

Au cours des essais de phase III, plusieurs types d’étude peuvent être envisagés : des groupes parallèles homogènes (quant à la nature de l’insomnie ou de l’anxiété) randomisés où plusieurs posologies présumées efficacies sont comparées mais aussi des essais au cours desquels des doses croissantes sont successivement prescrites de façon codifiée à l’ensemble des patients. C’est en fonction de la gravité de la symptomatologie que l’on définit l’intensité d’un effet secondaire ou résiduel «acceptable» (altération des performances, exploration des fonctions mnésiques, etc…).

Lors de la phase IV, la simple étude des posologies couramment utilisées par les praticiens permet d’élaborer des hypothèses quant aux posologies présumées optimales dans des indications particulières comme l’anxiété généralisée, l’alcoolisme, l’anxiété concomitante des psychoses, l’anxiété des attaques de panique voire celle des affections psychosomatiques.

Mais les seules techniques susceptibles de vérifier ces hypothèses restent des études comparatives randomisées de groupes parallèles de patients traités par différentes posologies.

L'étude de vingt jeunes sujets déprimés, dont un peu plus de la moitié présentait une dépression secondaire à un état anxieux aigu, a amené l'auteur à entreprendre une étude clinique prospective sur les modes de début des états anxieux et anxio-dépressifs. L'exemple clinique d'un de ces modes de début faisant partie de l’étude préliminaire sur cette question est ici rapporté. On observe, comme cela a été décrit chez des sujets plus âgés, un enchaînement séquentiel caractéristique : anxiété aiguë suivie d’une agoraphobie et d’un risque de dépression secondaire. Cependant l’existence avant la première crise d'angoisse aiguë cliniquement patente d’une humeur «anxio-dépressive», certes minime et infra-clinique, pose la question de l'âge de début, du mode de début et des relations initiales entre le «corpus» anxieux et le «corpus» dépressif.

Vingt patients présentant une dépression primaire d'après les critères de Feighner ont été assignés par tirage au sort, après une période de «wash-out», à l'un des deux traitements sé-quentiels par clomipramine et thioridazine. Le groupe A recevait d'abord la thioridazine seule pendant 15 jours, puis en association avec la clomipramine. Le groupe B recevait d'abord la clomipramine seule pendant 15 jours, puis en association avec la thioridazine. Aucun autre médicament n'était autorisé pendant les cinq semaines du traitement. Les réponses électrodermales spontanées de potentiel (SSPRs) ont été enregistrées au début et à la fin de l'étude, ainsi qu'au 14e jour, c'est-à-dire, juste avant l'association du deuxième médicament. Les résultats montrent que les SSPRs sont significativement plus fréquentes pour le groupe A que pour le groupe B au 14e jour, alors que le contraire était constaté au début du traitement ; aucune différence significative n'apparait à la fin de l'étude où le taux de SSPRs reste extrêmement bas, inférieur à 1.5 réponses/mn (l'ensemble des sujets pouvant être considéréS comme «non-répondeurs»).

Ces chiffres contrastent avec les données obtenues chez les sujets normaux présentant des faibles niveaux «d'humeur dépressive» : en effet, pour ces sujets, il existe aussi une corrélation positive entre taux de réponse électrodermale et niveau de dépression, mais au lieu d'être des «non-répondeurs», ils présentent un rythme élevé de réponse (de Bonis et Freixa i Baque, 1978). Cette opposition pourrait traduire une discontinuité entre P«humeur» dépressive des sujets normaux et la dépression endogéne, la première se rapportant à un état, la deuxième à un trait.