Autorécepteur sérotoninergique et antidépresseurs

Résumé

La neurotransmission de sérotonine (5-HT) est régulée, via un rêtro-contrôle négatif, par des réceptcurs situés an niveau du raphé nucleus et des terminaisons neuronales. Ces autorécepteurs sérotoninergiques ont été étudiés aux niveaux comportemental, électrophysiologique et biochimique. Les réponses comportementales et électropliysiologiques sont atténuées par l'administration chronique des antidépresseurs. De plus, in vitro, les inhibiteurs de capture de 5-HT atténuent l'aulorégulation de la libération de [³H]5-HT. La présente étude concerne l'effet, sur cette libération induite par stimulation électrique de l'hypothalamus; de rat et sa modulation, de l'administration chronique de 2 antidépresseurs, le citalopram, inhibiteur spécifique de la capture de 5-HT, et le milnacipran (anciennement midalcipran, F 2207), qui bloque la capture de 5-HT et de noradrénaline avec la même puissance. Le eitalopram était administré à 50 et à 10 mg/kg/j pendant 21 jours et 24 h après, les rats étaient décapités, des coupes d'hypoihalamus incubées avec la [³H]5-HT, superfusées avec une solution de Krebs et stimulées électriquement. La quantité de [³H]5-HT libélée par stimulation électrique étail augmented et l'effet inhibiteur de l'agoniste, LSD, diminué chez les rats traités. Ces effets étaient présents aux 2 doses mais plus marqués à la forte dose. Donc un traitement chronique avec le citalopram provoque une «down-regulation» de l'autorécep-teur sérotonergique, permettant ainsi une augmentation de la neurotransmission de 5-HT. Cet effet peut expliquer, an moins en partie, l’action antidépressive de ce produit et it esl possible qu'il représente un mécanisme fondamental à beaucoup d'antidépresseurs qui inhibent la capture de 5-HT. Cependant, après 21 jours de traitement avec le milnacipran, à 50 mg/kg/j, aucun des paramétres étudiés n'était modifié. Cela suggère que l’hypothèse de la «down-regulation» de l’autorècepteur n'est pas l'hypothèse universelle qui explique l’action de tous les antidépresseurs agissant sur la capture de 5-HT.

Summary

Serotonin (5-HT) neurotransmission is regulated, via a negative feedback mechanism, by receptors localized at the level of raphe nucleus and terminals. These serotonergic autoreceptors have been studied at behavioural, electrophysiological and biochemical levels. Behavioural and electrophysiological responses are attenuated by the chronic administration of antidepressant drugs. In addition, in vitro, 5-HT uptake inhibitors diminish the autoregulation of the release of [³H]5-HT. The present study concerns the effect, on the release elicited by electrical stimulation from rat hypothalamus and its modulation, of the chronic administration of two antidepressants, eitalopram, a specific inhibitor of 5-HT uptake, and milnacipran (previously called midalcipran, F 2207) which blocks the uptake of 5-HT and noradrenaline to the same extent. Citalopram was administered at 50 and 10 mg/kg/d during 21 d and 24 h after the end of the treatment, rats were decapitated, slices of hypolhalamus incubated with [³H]5-HT, superfused with Krebs solution and electrically depolarized. The amount of [³H]5-HT released by electrical stimulation was enhanced and the inhibitory effect of the agonist, LSD, reduced in treated rats. These effects existed at both doses but were more accentuated with the high dose. Consequently, a chronic treatment with citalopram provokes a “down-regulation” of the serotonergic autoreceptor thus allowing an increase of 5-HT neurotransmission. This effect may explain, at least partially, the antidepressant action of this drug and it is possible that it represents a fundamental mechanism of many antidepressants which inhibit 5-HT uptake. However, after 21 days of treatment with milnacipran, at 50 mg/kg/d, none of the studied parameters were modified. This suggests that the hypothesis of “down-regulation” of the 5-HT autoreceptor is not the universal hypothesis which explains the action of all antidepressants acting on the uptake of 5-HT.