Ueber einfache Rezessivität bei Mikrocephalia vera, spuria et combinata und das herdweise Vorkommen der Mikrocephalia vera in Schweizer Isolaten

Summary

According to the results found in literature Microcephaly — better Micrencephaly — is a syndrom with a very heterogenous pathogenesis which often remains unclarified. Its etiology, though occasionally purely exogenous, seems to be mostly hereditary in the sense of monomeric recessivity, as the experiences, so far rather scanty, of research in families and in twins show.

The so-called Microcephalia vera is to be considered identical with this mono-recessive form.

Our data may be divided in four groups:

Group I comprises 35 cases of verified or almost sure M. vera in 23 sibships. The diagnosis are mainly assured by clinical data and photos and in 4 cases by post mortems, 3 of them having been most carefully examined under the guidance of brain-anatomists like C. v. Monakow, M. Minkowsky and E. Grünthal whose publications in detail are referred to here. The Sex-Ratio in our cases (17 male and 18 female) is practically 1:1, therefore deviating considerably from that found in Japan and even more from that found in England and in Holland.

The application of Weinberg's sib-Method to our thoroughly studied, non-selected series gives the percentage of 24,2 ± 6,2 largely corresponding with the theoretical expectation for the assumption of simple recessivity.

A parental consanquinity was only found in 10 families though even the IV. - V. Canonical degree was also considered twice and though about a third of our patients originate from isolates. The number of I. and II. cousin-marriages occur but three times each (together 26%). Further, 1 case of incest between father and daughter is described.

The main complications in our cases of M. vera are epileptic fits and fits of excitement with aggressive tendencies. An encephalocele was found only once and other states of dysraphy nowhere prevailed; neither did cerebral tumors, phacomatosis and other systematised nervous affections, as well as mongoloid idiocy, disturbances of metabolism and somatic malformations. Also psychoses were not above the average in the kinships concerned.

General spasticity, a symptom found regularly in their cases by other authors was only met with in a minority of our cases. Possibly there may exist heterogenity in M. vera, which phenotipically manifests itself by the presence or absence of general spasticity.

Since in Switzerland by far not all cases of M. are interned, the frequency of M. vera is difficult to ascertain. About half of our patients died in early childhood and maybe many die through abortions, the gene involved being semilethal.

Growth and life-span can rarely be normal even in high-grade microcephalic idiots. Most of them, however, are undersized, exceptionally real dwarfs.

Among the non microcephalic sibs of our patients we found a considerable number of feebleminded and bordeline cases, showing — but not always — a lessened head-circumference. In the parents of our microcephalics, however, only exceptionally an intellectual deficiency was stated, more frequently as a matter of fact a lessened head-circumference. The very heterozygotes are not at all always characterised physically and mentally or even in one respect.

Our three other groups seem to refer to a secondary microcephaly and therefore are restricted to isolated cases. In one kinship a microcephalic boy is first cousin of an idiot with hydrocephaly. In another kinship with apparently simple recessive deaf-mutism and idiocy one patient shows microcephaly. In a third family with four sibs of clincally diagnosed cases of diffuse cerebral sclerosis each affected member was also microcephalic; here we have to deal probably — as the parents are II. cousins — with a particular specific simple recessive gene.

Zusammenfassung

Nach den Ergebnissen der Literatur ist die «Mikrocephalie» — besser Mikrencephalie — ein pathogenetisch verschiedenartiges und oft ungeklärtes Syndrom. Seine Aetiologie kann rein exogen sein, ist aber — weniger nach den noch unzulänglichen Erfahrungen an Zwillingen, als denen der Familienforschung — sehr oft hereditär im Sinne monomerer Rezessivität.

Der klinisch und anatomisch umschriebene Begriff der Mikrocephalie vera entspricht dieser einfach-rezessiv vererbten Form.

Das vorgelegte Beobachtungsgut wird in 4 Gruppen eingeteilt:

Gruppe I umfasst 35 Fälle von gesicherter oder doch sehr wahrscheinlicher M. vera in 23 Geschwisterschaften. Die Diagnosen werden grösstenteils durch klinische Daten und Lichtbilder, sowie in 4 Fällen durch autoptische Befunde dokumentiert; in dreien davon sind die Gehirne unter Leitung von Hirnanatomen wie C. v. Monakow, M. Minkowski und E. Grünthal genauestens untersucht und zum Gegenstand ausführlicher Publikationen gemacht worden.

Die Geschlechtsproportion beträgt fast 1:1, da auf 17 männliche 18 weibliche Träger von M. vera kommen. Sie weicht also von der in Japan gefundenen Sex Ratio von 2:1 und noch mehr von der in England und Holland festgestellten ab.

Bei Anwendung der Weinbergschen Geschwistermethode auf unsere weitgehend durchforschte, auslesefreie Serie ergibt sich ein Verhältnis von 24,2% ± 6,2%, entspricht somit sehr weitgehend der theoretischen Erwartung bei Annahme einfacher Rezessivität.

Eine elterliche Konsanguinität Hess sich nur in 10 Familien (43,5%) nachweisen, obwohl 2 mal auch der IV.-V. kanon. Grad mitberücksichtigt wurde und ein Drittel unserer Probanden aus Isolaten stammen. Vetternehen I. und II. Grades kommen nur je 3 (zusammen 26%) vor; ausserdem 1 Vater-Tochter-Inzest.

Die häufigsten Komplikationen unserer Fälle von M. vera waren epilepsieartige Anfälle und Erregungszustände mit aggressiven Tendenzen. Abgesehen von 1 Fall mit Encephalocele traten Dysraphien nirgends in den Vordergrund; ebensowenig Hirntumoren, Phakomatosen und andere Systemaffektionen des ZNS, Stoffwechselkrankheiten und Missbildungen. Auch besteht weder damit, noch mit Psychosen eine überdurchschnittliche Belastung der betreffenden Sippen.

Die zum Syndrom der M. vera gerechnete allgemeine Spastizität liess sich nur in einer Minderzahl unserer Fälle feststellen, was auf die Möglichkeit einer Heterogenie hinweist, da andere Autoren dieses Symptom fast konstant vorfanden. Die Häufigkeit der M. vera ist für die Schweiz schwer zu bestimmen, da lange nicht alle Patienten je in eine Klinik oder Pflegeanstalt gelangen; auch sterben weit überdurchschnittlich viele Mikrocephale schon im frühen Kindesalter, da das entsprechende Gen offenbar zu den semiletalen Erbfaktoren gehört.

Wachstum und Lebensdauer können selbst bei hochgradig Mikrocephalen normal sein, doch ist Minderwüchsigkeit die Regel, eigentlicher Zwergwuchs dagegen selten.

Bei den Geschwistern mancher unserer Probanden bestätigt sich die Erfahrung aus der Literatur, dass eine auffällig grosse Zahl davon einen meist leichteren Grad von Schwachsinn, oft aber nicht immer, verbunden mit verringertem Kopfumfang aufweist; bei den Probandeneltern — den sicheren Heterozygoten — haben wir jedoch nur ausnahmsweise Schwachsinn oder auch nur Beschränktheit und auch nicht oft einen reduzierten Kopfumfang feststellen können, obgleich wir seit 1943 darnach fahndeten. Eine körperliche und geistige Normalität schliesst das latente Bestehen einer Erbanlage zu Mikrocephalie keineswegs aus, was für die eugenische Beratung wichtig ist.

Riassunto

Secondo i risultati finora pubblicati nella letteratura, la microcefalia — o meglio micrencefalia — è una sindrome a patogenesi differente e spesso non sufficientemente chiara.

Le esperienze presso gemelli mono — o dizigotici, per quanto ancora insufficienti, depongono piuttosto a favore di un'eziologia ereditaria come anche e soprattutto le ricerche genealogiche.

Ciò che si chiama microcefalia vera può essere considerato coincidere con la forma ereditaria ed essere trasmessa come unità semplice recessiva.

Le nostre osservazioni personali possono essere suddivise nei quattro gruppi seguenti:

Gruppo I, molto più largo e importante questo gruppo abbraccia 35 casi in 23 fratrie, verificati come appartenenti o molto probabilmente appartenenti alla cosidetta microcefalia vera. Fra questi casi, documentati con dei rapporti clinici e fotografie, figurano anche quelli della scuola di C. v. Monakow e di M. Minkowski, come pure di E. Grünthal. Essi pertanto vengono esaminati con i metodi moderni dell'anatomia del cervello.

La proporzione fra i portatori di M. vera di sesso maschile e di sesso femminile è all'incirca di 1:1, e pertanto non dimostra l'eccesso di microcefalia maschile segnalato altrove.

L'applicazione del metodo di Weinberg a questa serie non selezionata conduce a una percentuale di 24,2±6,2 di portatori del carattere; ciò corrisponde pressapoco all'attesa teorica, cioè al quarto mendeliano supponendo la recessività semplice del presunto gene.

Una consanguineità fra i due genitori fino al IV-V grado canonico non fu riscontrata che in 10 delle nostre 23 famiglie (34,5%), benché un terzo di esse derivi da popolazioni isolate da secoli. I matrimoni fra cugini germani o nati da germani si riscontrano ciascuno tre volte. Inoltre vi è un caso d'incesto fra padre e figlia.

Le complicazioni più numerose nei nostri casi di M. vera sono degli accessi di epilessia e di stati maniacali con tendenze aggressive. A parte un solo caso di encefalocele non si trovano dei sintomi disrafici; neppure — presso i pazienti e le loro famiglie — si riscontrano dei tumori cerebrali, delle facomatosi nè altre affezioni nervose sistematiche, nè delle malattie e anomalie del metabolismo, nè accumulo di malformazioni, nè idiozia mongoloide. Lo stesso può dirsi delle psicosi.

La spasticità generale, considerata peraltro come un sintomo regolare nel quadro della M. vera, non si riscontrava che in una minoranza del nostri casi. Non è impossibile che la presenza o l'assenza di questo carattere particolare rappresenti l'espressione fenotipica di un'eterogenia della nostra sindrome.

In Svizzera un numero considerevole di M. vera non fu mai ricoverato; un altro grande numero muore in giovane età essendo evidentemente il gene rispettivo semi-letale. Per queste ragioni torna difficile di calcolare la sua frequenza. Soltanto qualcuno dei microcefali raggiunge un'età avanzata. La maggioranza dimostra degli arresti dell'accrescimento, ma raramente un vero nanismo.

Siamo in grado di confermare l'esperienza, compiuta altrove, che un considerevole numero di fratelli e sorelle dei nostri microcefali hanno una circonferenza della testa inferiore ai limiti della norma; deviazione che spesso, ma non sempre, è accompagnata da un'oligofrenia più o meno leggera. È probabile che queste persone siano dei portatori del gene in metà dose. Ad ogni modo dobbiamo rilevare che relativamente pochi dei genitori dei nostri microcefali veri, cioè dei sicuri eterozigoti, qualora si ammetta un'eredità semplice recessiva, dimostrano dei deficit intellettuali oppure delle teste troppo piccole. La normalità psichica e fisica di una persona non esclude dunque che essa non possa essere conduttrice della tara latente, cicè di un gene specifico recessivo, il quale in duplice dose condiziona la microcefalia vera. La profilassi eugenica non è dunque ancora molto facile.

Gli altri nostri tre gruppi si riferiscono a dei casi di microcefalia piuttosto secondaria e perciò isolati. Su uno stipite vi è rapporto di un caso siffatto con un caso di idrocefalia. In un altro stipite con sordo-mutismo e idiozia apparentemente di eredità recessiva semplice. In una terza famiglia con quattro fratelli e sorelle colpiti da sclerosi cerebrale diffusa una microcefalia molto netta complica questa rara malattia che sembra anche dipendere in questo caso da un gene specifico semplice recessivo ma particolare.

Résumé

D'après les résultats publiés jusqu'à présent dans la littérature, la microcéphalie — ou mieux micrencéphalie — est un syndrome de pathogenèse différente et souvent ne pas suffisamment clarifié.

Les expériences chez des jumeaux mono- ou dizygotes, bien qu'encore insuffisantes, parlent plutôt en faveur d'une étiologie héréditaire comme surtout aussi les investigations de familles avec recherches généalogiques.

Ce que l'on appelle microcéphalia vera peut être considérée identique avec cette forme héréditaire et transmise comme unité simple-récessive.

Nos propres observations peuvent être divisées dans les quatre groupes suivantes:

Groupe I, de beaucoup le plus large et important, embrasse 35 cas dans 23 fratries, vérifiés ou très probablement appartenants à ce que l'on appelle la microcé phalie vera. Parmi ces cas, documentés par des rapports cliniques et des photos, figurent aussi ceux de l'école de C. v. Monakow et de M. Minkowski, ainsi que de E. Grünthal. Ils sont examiné donc avec les méthodes modernes de l'anatomie du cerveau.

La proportion entre les porteurs de M. vera de sexe mâle et de sexe féminin est presque 1:1, ne montrant pas alors l'eccès de microcéphaliques mâles trouvé ailleurs.

L'application de la méthode de Weinberg à cette série non séléctionée donne un pourcentage de 24,2 ± 6,2 de porteurs du caractère; il corréspond presque avec l'expectation i.e. le quart mendélien en supposant la recéssivité simple du géne présomptif.

Une consanguinité entre les deux parents allant jusqu'au IV/V degré Canonique ne fut trouvé que dans 10 de nos 23 familles (34,5%), quoique un tiers d'entre elles soit originaire de populations isolées depuis des siècles. Les marriages entre cousins germains et issus de germains s'y trouvent 3 fois chacun. En outre il y à un cas d'inceste entre père et fille.

Les complications les plus nombreuses dans nos cas de M. vera sont des accès d'épilépsie et des états maniacs avec tendances agréssives. A part d'un seul cas d'encéphalocèle il ne se trouvaient pas de symptômes dysraphiques; non plus — ni chez les patients ni dans leurs familles — des tumeurs cérébrales, des phacomatoses ni d'autres affections systématisées nerveuses, ni des maladies et anomalies du métabolisme ni des malformations accumulées, ni d'idiotie mongoloide. Le même vaut pour les psychoses.

La spasticité générale, regardée ailleurs comme un symptôme régulier dans l'ensemble de la M. vera, ne se trouvait que dans une minorité de nos cas. Il n'est pas impossible que la présence ou l'absence de ce trait particulier soit l'expression phénotypique d'une hétérogénie de notre syndrome.

En Suisse un nombre considérable de M. vera n'est jamais asilé; un autre grand nombre meurt jeune, le géne réspéetif étant évidemment semi-léthal. Pour ces raisons il est difficile de calculer sa fréquence. Seulement quelques uns des microcéphales survivent à un âge avancé. La plupart montre des arrêts de croissance, mais rarement un vrai nanisme.

Nous pouvons confirmer l'expérience, faite ailleurs, qu'un assez grand nombre de frères et sœurs de nos microcéphales ont une circonférence de la tête au dessous des limites de la norme; deviation qui est souvent — mais nullement toujours — accompagné d'une oligophrénie plus ou moins légère. Il est probable que ces personnes soient des porteurs du géne en demidose. Toutefois nous devons relever que relativement peu des parents de nos microcéphales vrais, c'est à dire les hétérozygotes sûres, si l'on admet une hérédité simple-récessive, montrent des défauts intellectuels ou des têtes trop petites. La normalité psychique et physique d'une personne n'exclue donc pas qu'elle ne soit conductrice de la tare latente, i.e. d'un géne spécifique récéssif, conditionnant en double dose la microcéphalie vraie. La prophylaxie eugénique n'est donc pas encore très facile.

Nos trois autres groupes se rapportent à des cas de microcéphalie plutôt secondaire et pour cette raison isolés. Dans une souche il y a une relation d'un tel cas avec un cas d'hydrocéphalie. Dans une autre souche avec surdi-mutité et idiotie, apparemment simple-récéssives, une patiente est en outre nettement microcéphale. Dans une troisième famille avec quatre frères et sœurs atteints de sclérose cérébrale diffuse une microcéphalie très nette complique cette maladie rare qui semble aussi dépendre ici d'un gène spécifique simple récéssif mais particulier.