L'emoglobina normale lenta A₂: suoi rapporti con una nuova frazione emoglobinica lenta, B₂, e sua importanza per il riconoscimento di varianti talassemiche che compaiono nelle famiglie di portatori di Thalassemia media e di emoglobinopatia H

Summary

1) An increase of hemoglobin A₂ over 3% is regarded as one of the two fundamental manifestations of the commonest thalassemic mutant in the heterozygous condition i.e. thalassemia minima or typical microcytemia (here indicated as MA), while the other element is represented by the characteristic ensemble of the morphological and functional alterations of the erythrocytes. This assumption is based on the fact that the infrequent cases of sharp dissociation between the two elements i.e.i) red cells normality with A₂ above 3 % (mA), and ii) microcytemia with normal levels of A₂ (Ma). run in families and cannot be easily explained as a partial manifestation of a typical microcytemic gene.

2) The unilocal origin of the Ma variant seems to be well proved by the segregations from 5 Ma × ma (normal) matings where 10 Ma and 9 ma children have been observed. Moreover this variant has been detected among the relatives of a carrier of Hb H, born from a Ma × ma mating. This is in agreement with other recently published reports and strongly suggests that the relationship between Hb H and atypical microcytemia (with low A₂) has a precise etiological significance.

3) The unilocal origin of the mA variant (normocytic thalassemia?) is at the moment less firmly established. However a family is described (mating mA × MA) where the father and one child show the same mA phenotype; moreover one other child is affected by constitutional microcytic anemia (Th. media). This finding supports the observations of Silvestroni and Bianco, who have already reported that a number of patients with intermediate thalassemic syndromes are born from mA × MA matings.

4) At the moment no data exist which enable to decide whether the different thalassemias are mutations of the same or of different loci; however if they shall be shown to be allelic, the hypothesis must be kept in mind that the Thalassemia locus is a complex locus with more than one mutation sides, responsible for different but correlated aspects of the phenotype (red cell structure and A₂ level).

5) The new hemoglobin B₂, is described which has been recently identified by Kunkel. Ceppellini, Dunn and Firsheim (unpublished data). Reasons are given for regarding B₂ as the product of a mutation at the locus which is responsable for the synthesis of A₂ (locus Hb₂), The relationship of allelism between A₂ and B₂ is a proof of the genetic heterogeneity of the hemoglobin of the normal adult and may be taken as a model suggesting the genetic heterogeneity of hemoglobin A, notwithstanding its apparent chemical omogeneity.

6) It is concluded that the conditions generally indicated as Thalassemias represent a genetically heterogeneous group, which have nonetheless to do with related metabolic processes. It is therefore suggested that the term Thalassemia may be mantained for indicating all hereditary defects which directly interfere with hemoglobinogenesis although not producing a specific abnormal hemoglobin.

Riassunto

1. In base ai dati personali e della letteratura l'A. ritiene che l'aumento dell'emoglobina normale lenta A₂ (>3%) costituisca insieme alle manifestazioni ematologiche microcitemiche un elemento fondamentale del fenotipo eterozigote talassemico più comune (microcitemia tipica, qui brevemente indicata come MA). Ciò viene confermato dal fatto che i rari casi di dissociazione tra i due elementi i) reperto ematologico normale con A₂ elevata (mA), ii) alterazioni microcitemiche con A₂ non elevata (Ma), hanno carattere di familiarità e non sembrano dovuti a parziale espressione di un tipico gene talassemico.

2. La natura unilocale della variante talassemica Ma, microcitemia atipica, risulta chiaramente comprovata dalle segregazioni in 5 matrimoni Ma × ma (normale) che hanno dato luogo a 10 figli Ma e 9 ma. Questa stessa variante compare inoltre tra i consanguinei di un probando affetto da emoglobinopatia H, nato da un incrocio Ma × ma. Poiché altre osservazioni recentissime della letteratura confermano questo dato, il rapporto tra emoglobina H e microcitemia atipica (relativamente rara tra le talassemie in senso lato) assume un significato eziologico ben preciso.

3. La natura unilocale della variante talassemica mA (talassemia normocitica?) è per il momento più incerta per insufficienza di dati. È descritta una famiglia in cui la variante mA si ripresenta nel padre e in uno dei figli (matrimonio mA × MA) mentre un altro figlio è affetto da anemia microcitica costituzionale. Viene così confermata la peculiare relazione tra questi due fenotipi relativamente rari, secondo quanto hanno già osservato Silvestroni e Bianco.

4. Al momento non esistono dati sufficienti per decidere se i diversi tipi di talassemia sono prodotti da mutazioni di uno stesso o di differenti loci. Se comunque sarà provato che esse sono alleliche, dovrà essere tenuta presente la possibilità che il relativo locus sia di tipo complesso, con distinte subunità funzionali e mutazionali, responsabili di aspetti del fenotipo, diversi ma fisiologicamente correlati.

5. Si descrive l'emoglobina B₂, identificata recentemente da Kunkel, Ceppellini, Dunn e Firsheim (dati in corso di pubblicazione) che è da interpretarsi come il prodotto di una mutazione al locus Hb₂ responsabile della sintesi di A₂. La relazione di allelismo tra A₂ e B₂ è prova di eterogeneità genetica del quadro emoglobinico dell'adulto normale e può costituire un modello per interpretare anche l'emoglobina A come geneticamente eterogenea malgrado la sua apparente omogeneità chimica.

6. Si conclude sottolineando l'eterogeneità fenotipica e genotipica delle sindromi genericamente indicate come talassemie. Nondimeno è probabile che esse interessino momenti metabolici correlati. Si propone pertanto che il termine generico di talassemia venga adottato per indicare tutti quei difetti ereditari che interferiscono direttamente con l'emoglobinogenesi pur non estrinsecandosi con la produzione di emoglobina abnorme specifica.

Résumé

1) L'augmentation de l'Hb A₂ au-dessus de 3% est considérée par l'auteur une manifestation du phénotype thalassémique hétérozygote plus commun (ici indiqué comme microcytémie typique, MA), aussi fondamentale que le cortège d'altérations morphologiques et fonctionnelles des erythrocytes. C'est là une affirmation confirmée par le fait que les cas exceptionnels de dissociation entre les deux manifestations: — situation hématologique normale avec A₂ élevée (mA) d'une part, et altérations microcytémiques avec niveau normal d'A₂ (Ma) d'autre part — présentent dans leur distribution un caractère de familiarité et ne semblent pas dûes à l'expression partielle d'un gène thalassémique typique.

2) La nature monogénique de la variante thalassémique Ma (microcytémie atypique) est clairement démontrée par l'observation des ségrégations dans 5 croisements Ma × ma (normal) qui ont donné naissance à 10 enfants Ma et à 9 enfants ma. Cette même variante s'observe d'ailleurs parmi les consanguins d'un individu atteint d'Hbpathie H, issu d'un croisement Ma × ma. Puisque d'autres travaux récents confirment nos observations, le rapport entre Hb H et mycrocytémie atypique (relativement rare parmi les thalassémies sensu lato) prend une signification étiologique très précise.

3) La nature monogénique de la variante m A (thalassémie normocytique?) est pour l'instant plus incertaine pour défaut d'observations. Une famille est décrite toutefois, dont le père et l'un des enfants (issu d'un croisement mA × MA) appartiennent à la variante mA, alors qu'un autre enfant est atteint d'anémie microcytique constitutionnelle. Le rapport qui relie entre eux ces deux phénotypes relativement rares et que Silvestroni e Bianco avaient déjà remarqué, trouve ainsi une nouvelle confirmation.

4) Les données recueillies jusqu'à présent ne sont pas suffisantes pour décider si les différents types de thalassémie sont les produits de mutations d'un même ou de différents loci. Si toutefois il était prouvé que c'est bien de mutations alléliques qu'il s'agit, il faudrait prendre en considération la possibilité que leur locus ait une structure complexe, formée de subunités mutationnelles distinctes, responsable chacune d'aspects du phénotype différents mais non indépendants.

5) L'A. décrit l'Hb B₂ récemment identifiée par Kunkel, Ceppellini, Dunn et Firsheim (sous presse) produit d'une mutation au locus Hb₂ qui est responsable de la synthèse de A₂ et de B₂. La relation d'allélisme entre A₂ et B₂ prouve l'hétérogénéité génétique de l'Hb chez l'adulte normal et peut constituer un modèle pour interpreter l'Hb A même, comme génétiquement hétérogène malgré son homogéneité chimique apparente.

6) L'A. termine en soulignant l'hétérogénéité phénotypique et génotypique de syndromes génériquement appelées thalassémies et qui intéressent des processus métaboliques voisins. Le terme général de thalassémie semble pouvoir s'adopter pour indiquer tous les défauts héréditaires qui agissent sur l'Hbgenèse sans toutefois provoquer la production d'Hb anormale spécifique.

Zusammenfassung

1) Der Verfasser ist der Ansicht, dass die Erhoehung der normalen, langsamen A₂ Haemoglobin (über 3%), zusammen mit dei mikrozythaemischen Erscheinungen der roten Blutkoerper, ein grundlegendes Element des gewoehnlichen thalassaemischen heterozygoten Phenotypen darstellen (typische Mikrozythaemie, hier kurz als MA bezeichnet). Dies wird dadurch bestaetigt. dass die wenigen Faelle von Trennung zwischen den beiden Elementen i) haematologische, normale Erscheinung mit erhoehter A₂ (mA), ii) mikrozythaemische Alterationen mit nicht erhoehter A₂ (Ma) sind von erblicher Natur und scheinen nicht einem parzialen Ausdrucke eines typischen thalassaemischen Genes zuzuschreiben zu sein.

2) Der monogene Erbgang der Ma Variante, atypische Mikrozythaemie, erscheint deutlich durch die Segregationen in 5 Ehen Ma × ma (normal) bewiesen, welche 10 Kinder Ma und 9 Kinder ma erzeugt haben. Diese gleiche Variante erscheint ausserdem in den Blutverwandten eines Probanden mit Haemoglobinopatie H, geboren aus einer Ehe Ma xma. Da auch andere neueste Bemerkungen der Literatur diesen Befund bestaetigen, bekommt somit die Beziehung zwischen Haemoglobin H und atypische Mikrozythaemie (Ma) eine ganz bestimmte eziologische Bedeutung.

3) Der monogene Erbgang der mA Variante (normozytische Thalassaemie) ist zur Zeit noch unsicher, da nicht genug Angaben dafuer vorhanden sind. Eine Familie ist beschrieben, in welcher die mA Variante wieder erscheint und zwar im Vater und in einem der Söhne (Ehe mA × MA); ein anderer Sohn leidet an einer konstitutionellen mikrozythaemischen Anaemie. Somit wird, was auch schon von Silvestroni und Bianco bemerkt wurde, die pekuliaere Beziehung zwischen diesen zwei relativ seltenen Phenotypen bestaetigt.

4) Zur Zeit existieren keine genuegende Angaben um zu entscheiden ob die verschiedenen thalassaemischen Typen von Mutationen von einem gleichen oder von verschiedenen Loci hervorgerufen werden.

Sollte jedoch bewiesen werden, dass sie alleisch sind, muss man die Moeglichkeit im Auge behalten, dass der Locus von komplexer Art sein könnte, mit verschiedenen, funktionellen und wechselbaren Untereinheiten die verantw ortlich fuer die verschiedenen aber fisiologisch zusammenhaengenden Ausdruecke des Phenotyp en sind.

5) Man beschreibt die Haemoglobin B₂, vor kurzem von Kunkel, Ceppellini, Dunn und Firsheim identifiziert, welche als das Produkt einer Mutation zum Locus (Hb₂) anzusehen ist, Locus der fuer die Synthesis von A₂ verantwortlich ist. Die Beziehung von Allelismus zwischen A₂ und B₂ beweist die genetische Heterogeneitaet des emoglobinischen Bildes des normal Erwachsenen und kann als Modell genommen werden um auch die A Haemoglobin als genetisch hete rogen zu interpretieren, trotz ihrer scheinbar chemischen Gleichartigkeit.

6) Schliessend unterzeichnet der Verfasser die phaenotypische und genotypische Gleichartigkeit der Syndrome die allgemein als Thalassaemien bezeichnet werden Trotzdem ist es sehr wahrscheinlich dass diese zusammenhaengende metabolische Prozesse interessieren. Man schlaegt deshalb vor die allgemeine Terminologie der Thalassaemien anzuwenden, um all die Erbkrankheiten zu bezeichnen die direkt mit der Haemoglobin zusammenhaengen, obwohl sie nicht mit der Produktion von spezifischer abnormen Haemoglobin zum Ausdruck kommen.