Die Schweizer Fälle von Splenohepatomegalie (Niemann-Pick) Ein Beitrag zur genetischen Abgrenzung der Phospatid-Lipoidosen

Summary

In this paper a counterpart is given to the data of our investigation about the incidence of infantile amaurotic idiocy (Tay-Sachs) in Switzerland, published here in 1954. The term «the-saurismose» is rather unclear and had to be critisised by Letterer. The diagnose of all lipidosis is more difficult than of any other genetic character, as neither a thorough clinical and histological examination nor the chemical analysis of the brain and the big abdominal organs (spleen, liver etc.) is sufficient; it ought always to be completed by the modern histochemical method at least if we want to separate the M. Niemann-Pick from the M. Tay-Sachs. The quarrel between the « unitarists » and the « dualists » concerning the independence of these two phosphatid-lipidosis does not seem to be ended definitely by chemical analysis of the affected organs. Undoubtfully these two very similar diseases must have many common traits in their pathogenesis. This does not mean, however, that they do not depend on 2 different genes, may be working at the same pheno-genetical chain (Klenk), perhaps there is a pseudo-allely, which as a matter of fact can hardly ever become proved in men. This author showed that the M. Niemann-Pick is regularly characterised by a high percentage of sphingomyelin whilst in the M. Tay-Sachs the gangliosids prevail. But recently this difference is regarded to hold only quantitatively. Therefore we have to look for genetical proofs of the independence of these two lipidosis. An observation of van Bogaert in his famous pedigree of the family Mi. and another less convincing of Driessen show that among the children of the same parents cases of both these lipidosis can appear. Since both these families are of Russian respectively Polish-Jewish origin, coming from a not very big area in which these lipidosis were found relatively very often, these two instances also could be explained by mere coincidence.

Our Swiss cases which all happened in families of non Jewish origin do not show sibs the one of whom had M. Tay-Sachs and the other M. Niemann-Pick, nor were combinations of both lipidosis observed. Unfortunately excepted one, namely that of Baumann, Scheidegger & Klenk, none of our cases has been examined with all the modern methods. These 3 specialists established the theory that we deal in the M. Niemann-Pick and M. Tay-Sachs with specific cellular dystrophies and not an overloading of the blood with certain lipids, as was supposed by Pick: For, all values of blood-chemistry, principally of the total amount of fatty acids as well as of cholesterol and of anorganical phospor used to be normal in the serum of those patients. The data published by U. Pfändler could become disguised as rare exceptions or consequences of alterations in a no more fresh serum. His conclusions with regard to the pathogenesis and the way of hereditary transmission cannot become adopted neither for the adult, nor for the infantile forms of Niemann-Pick.

The facts found by us and others clearly speak in favour of a simple-recessive transmission, at least for the infantile forms of M. Niemann-Pick, the same has been proved by us for M. Tay-Sachs. Videbaeks pedigree with parents of the 2 children with M. Niemann-Pic being first cousins, is not to be interpreted otherwise. Of our Swiss families with M. Niemann-Pick 3 contain each 2 fraternal and 3 isolated cases; parental consanguinity was found 4 times but not very close though 5 of these families come from isolates. The gene concerned therefore cannot be too rare. Like the other authors we did not observe secondary cases in collateral lines. The oldest of our patients reached the age of 3½ years. There is no higher incidence of other hereditary diseases, especially with regard to metabolism, in our 6 Swiss families.

From the clinical standpoint there is to mention that 4 of our 5 cases studied in detail showed the typical red spot in the region of the macula retinae; one case showed a complete atrophia nervi optici and another an atrophy of the temporal parts of the papilla nervi optici. In most cases a demencia or «imbecility » was noted, a fact which suggests the participation of the brain in the processus of the specific thesaurismosis. Unfortunately, however, the brain has but once been examined with the modern histochemical methods.

Zusammenfassung

Diese Arbeit bildet ein Pendant zu den 1954 in dieser Zeitschrift publizierten Ergebnissen einer Sammelforschung über das Vorkommen der infantilen amaurotischen Idiotie (Tay-Sachs) in der Schweiz. Es wird zunächst auf die Vieldeutigkeit des Begriffes « Speicherkrankheit » (Thesaurismose) hingewiesen und auf dessen Klärung durch Letterer, ferner auf die besonderen Schwierigkeiten der Diagnose der Lipoidosen, die sich nicht nur auf klinische, histologische und chemisch analytische Untersuchungen des Gehirns und der innern Organe stützen muss, sondern vor allem auch histochemisch gestellt werden sollte. Zur Abgrenzung der einzelnen Lipoidosen genügt die chemisch-analytische Prüfung der Organe nicht mehr, da die von Klenk festgestellten Lipoide: Ganglioside und Sphingo-myeline, sowohl beim M. Tay-Sachs als beim M. Niemann-Pick, wenn auch quantitativ verschieden, gefunden werden. Die Streitfrage, ob diese beiden Phosphatid-Lipoidosen identisch seien (unitarische Auffassung) oder verschiedene Krankheitseinheiten darstellen (dualistische Auffassung), kann auf chemischem Wege nicht befriedigend gelöst werden. Gewiss ist ihre pathogenetische Wesensverwandtschaft, die jedoch nicht ausschliesst, dass man es mit zwei genetisch verschiedenen Merkmalen zu tun hat, dh. 2 Genen, deren Angriffspunkte an der selben Wirkkette liegen (Klenk). Vielleicht besteht Pseudo-allelie. Das in der Sippe Mi• von van Bogaert gesicherte und auch von Driessen in einer andern Familie wahrscheinlich gemachte Auftreten ausgesprochener Fälle von M. Tay-Sachs sowie M. Niemann-Pick bei Geschwistern ist noch kein schlüssiger Beweis für deren Abhängigkeit von ein und demselben Gen, dass die Verbreitung dieser beiden sonst so seltenen Lipoidosen bei Ostjuden ganz erheblich grösser ist als in andern Populationen. In unserem sich ausschliesslich auf nichtjüdische Kreise beziehenden Schweizer Beobachtungsgut bestehen keine Anhaltspunkte für die Vergesellschaftung dieser beiden Lipoidosen. Allerdings ist bisher nur ein einziger Fall, nämlich der von Baumann, Scheidegger & Klenk nach der heute verlangten Methodik untersucht worden. Diese Autoren haben die nunmehr von allen Kennern dieser komplizierten Stoffwechselstörung geteilte Anschauung vertreten, dass das Primäre bei diesen Lipoidosen eine zelluläre Dystrophie und keine Ueberladung des Blutes mit Speicherstoffen ist. Sind doch die Serumwerte fast überall als im Bereich der Norm liegend festgestellt worden. Die gegenteiligen Einzelbefunde von U. Pfändler sind Ausnahmen und zudem zT. nicht an genügend frischem Material erhoben worden. Seine daraus abgeleiteten Schlüsse hinsichtlich der Pathogenese und des Erbgangs des M. Niemann-Pick müssen deshalb als unbegründet betrachtet werden.

Alles spricht dafür, dass sich der M. Niemann-Pick — mindestens die infantilen Fälle — ebenso wie der M. Tay-Sachs, einfach-rezessiv vererbt. Am klarsten geht dies aus dem Stammbaum von Videbaek hervor mit seiner Vetternehe I. Grades. In den 6 Schweizer Familien mit M. Niemann-Pick, wovon 3 je 2 Geschwisterfälle und 3 je einen isolierten Fall enthalten, liess sich nur 4 mal eine elterliche Konsanguinität und zwar bloss eine solche entfernteren Grades feststellen, obwohl 5 der betreffenden Familien aus Isolaten stammen. Das betreffende Gen kann deshalb nicht allzu selten sein. Sekundärfälle in Seitenlinien sind weder von uns, noch von andern Autoren beobachtet worden. Eine überdurchschnittliche Belastung mit sonstigen Stoffwechselleiden oder andern Erbkrankheiten fehlt bei unsern Patienten, von denen der älteste mit 3 ½ Jahren starb.

Von den im allgemeinen charakteristischen klinischen Befunden ist hervorzuheben, dass die typische Makulaveränderung nur in 4 von den 5 darauf untersuchten Fällen gefunden wurde, ausserdem je einmal völlige Opticusatrophie und einmal eine temporale Abblassung der Papillen. Demenz bzw. « Imbezillität » ist meist vermerkt, was auf eine Beteiligung des Gehirns an dem spezifischen Speicherungsprozess schliessen lässt; leider ist dieses meist entweder überhaupt nicht oder doch nicht histochemisch darauf untersucht worden.

Riassunto

Questo lavoro rappresenta un corollario ai risultati di un'inchiesta sulle manifestazioni dell'idiozia amaurotica infantile (Malattia di Tay-Sachs) in Svizzera da noi pubblicata nel 1954. Il termine di « tesaurimosi » non è esatto ed e stato criticato da Letterer. La diagnosi delle lipoidosi comporta delle particolalari e cospicue difficoltà; nè l'esame clinico o istologico e neppure l'analisi chimica del cervello e dei grandi organi addominali (milza, fegato, ecc.) possono bastare, ma sempre dovrebbero essere integrati da esami istochimici per distinguere le differenti lipoidosi, in quanto i gangliosidi e le sfingomieline isolati da Klenk sono soltanto quantitativamente tipici per la malattia di Tay Sachs e la malattia di Niemann-Pick. Il dibattito fra gli unicisti e i dualisti in quanto alla concezione delle lipoidosi fosfatiche non può chiudersi definitivamente mediante delle analisi chimiche degli organi affetti. Senza dubbio queste due lipoidosi fosfatiche hanno una patogenesi molto apparentata, ma ciò non vuol dire che non si abbia a che fare con 2 caratteri geneticamente differenti, cioè con 2 geni l'effetto dei quali si sviluppa sulla medesima catena fenogenetica (Klenk). Può darsi che si tratti di una pseudo-allelia.

L'osservazione di van Bogaert nel suo famoso stipite Mi., e, meno sicura, quella di Driessen dimostrano che la malattia di Tay-Sachs e quella di Niemann-Dick possono verificarsi presso dei figli degli stessi genitori. Ciononostante non è questa ancora una prova dell'omogenia di queste due lipoidosi. Non dimentichiamo che si tratta in questi casi di famiglie di ebrei di una certa regione russa e polacca in cui la frequenza di tali geni — per altro così rari — è molto più elevata che presso altre popolazioni.

I nostri casi svizzeri che derivano unicamente da stipiti nonebrei non contengono degli esempi di una presenza di queste due lipoidosi in una medesima fratria. Bisogna per altro confessare che fino ad oggi un solo caso, quello di Baumann, Scheidegger e Klenk è stato esaminato mediante i metodi moderni. La principale conclusione ricavata da questi 3 specialisti dal punto di vista clinico, anatomico e chimico è che questa complicata alterazione del metabolismo deriva direttamente da una distrofia cellulare e non da un sovraccarico del sangue da parte di sostanze epidiche. Sempre i valori dei grassi totali, della colesterina e, del fosforo anorganico del siero furono trovati normali. Dei dati pubblicati da U. Pfändler sembrano costituire delle eccezioni, senonchè furono ricavati da campioni di siero non abbastanza fresco. Le conclusioni tirate da Pfänder quanto alla patogenesi e alla trasmissione ereditaria della malattia di Niemann-Pick non possono dunque essere adottate.

L'evidenza parla in genere per una trasmissione semplice recessiva, quanto meno nei casi infantili della malattia di Niemann-Pick, come noi abbiamo dimostrato a proposito della malattia di Tay-Sachs. L'albero genealogico di Videbaek, nel quale i genitori dei bambini affetti dalla malattia di Niemann-Pick sono dei cugini germani, non può essere interpretato in altro modo. Nelle 6 famiglie svizzere con malattia di Niemannn-Pick, delle quali 3 contengono 2 casi fraterni e 3 dei casi isolati, 4 volte si riscontra consanguineità dei genitori, ma molto meno prossima, benché 5 di queste famiglie provengono da isolati. Il rispettivo gene dunque non può essere molto raro. Nè noi, nè altri autori hanno osservato dei casi secondari nelle linee collaterali. I nostri ammalati, il più anziano dei quali è morto a 3 anni e mezzo, non hanno tare di altre malattie ereditarie e di alterazioni del metabolismo oltre la media.

Quanto alla clinica dei nostri casi di Niemann-Pick si deve rilevare altresì che la tipica alterazione della macula, così costante nella malattia di Tay-Sachs, non fu riscontrata che in 4 dei 5 casi esaminati; in un caso veniva accertata una completa atrofia del nervo ottico ed in un altro un'atrofia temporale delle pupille. Nella maggior parte dei casi fu notata demenza o « imbecillità » la quale denuncia una partecipazione del cervello al processo delle tesaunimosi specifiche; purtroppo tale organo non fu quasi mai esaminato con i metodi istochimici moderni.

Résumé

Ce travail représente un pendant aux résultats d'une enquête sur les manifestations de l'idiotie amaurotique infantile (Tay-Sachs) en Suisse, publiés ici par nous en 1954. Le terme « thésauris-mose » manque d'exactitude et a été critiqué par Letterer. Le diagnostique des lipoidoses comporte des difficultées particulières très considérables: ni l'examen clinique ou histologique et pas même l'analyse chimique du cerveau ainsi que des grands organes abdominaux (rate, foie etc.) suffit, il devrait toujours être complété par des examens histo-chimiques pour séparer les diverses lipoidoses, étant donné que les gangliosides et sphingomyelines séparées par Klenk sont seulement quantitativement typiques pour le M. Tay-Sachs et le M. Niemann-Pick. La querelle entre les unitaristes et les dualistes quant à la conception des lipoidoses phosphatiques n'est pas à terminer définitivement par des analyses chimiques des organes affectés. Sans doute ces deux lipoidoses phosphatiques ont une pathogenèse bien apparentée, ce qui ne veut pas dire que nous n'avons pas à faire avec 2 caractères génétiquement différents c.à.d. avec 2 gènes dont l'effet s'étend sur la même chaîne phénogénétique (Klenk). Peutêtre il s'agit d'une pseudo-allélie. L'observation de van Bogaert dans sa fameuse souche Mi., et moins sûre, celle de Driessen prouvent que le M. Tay-Sachs et le M. Niemann-Pick peuvent survenir chez des enfants des mêmes parents. Cependant ce n'est pas encore une preuve concluante pour l'homogénie de ces deux lipoidoses. N'oublions pas qu'il s'agit ici de familles juives d'une certaine région russe et polonaise dans laquelle la fréquence de ces gènes — d'autre part si rares — est beaucoup plus élevée que dans d'autres populations.

Nos cas suisses qui dérivent uniquement de souches non-juives ne contiennent pas d'exemples d'une union fraternelle de ces deux lipoidoses. Il faut avouer toutefois que jusqu'à maintenant un seul cas, celui de Baumann, Scheidegger & Klenk a été examiné par les méthodes modernes. La conclusion principale de ces 3 spécialistes au point de vue clinique, anatomique et chimique est que ce trouble de métabolisme bien compliqué provient directement d'une dystrophie cellulaire et ne pas d'une surcharge du sang avec des substances lipides. Partout les valeurs des graisses totales de la choléstérine et du phosphor anorganique du sérum ont été trouvées normales. Quelques dates publiées par U. Pfändler semblent former des exceptions, sinon elles ont été obtenues de preuves de sérum qui n'étaient plus assez fraiches. Les conclusions tirées par Pfändler quant à la pathogenèse et à la transmission héréditaire du M. Niemann-Pick ne peuvent pas être adoptées alors.

L'évidence générale parle en faveur d'une transmission simple récessive au moins des cas infantiles du M. Niemann-Pick comme nous l'avons démontré pour le M. Tay-Sachs. L'arbre généalogique de Videbaek, dans lequel les parents des enfants affligés de M. Niemann-Pick sont des cousins germains, ne peut pas être interprêté autrement. Dans les 6 familles suisses avec M. Niemann-Pick, dont 3 contiennent 2 cas fraternaux et 3 des cas isolés, une consanguinité des 2 parents se trouve 4 fois, mais là beaucoup moins proche, quoique 5 de ces familles originent de communes isolées. Le gène respectif donc ne peut pas être trop rare. Ni nous ni d'autres auteurs n'ont observé des cas secondaires dans des lignes collaterales. Nos patients, dont le plus âgé est mort avec 3½ ans, ne sont pas tarés plus qu'en moyenne par d'autres maladies héréditaires et troubles du métabolisme.

Quant à la clinique de nos cas de Niemann-Pick il est à relever aussi que l'altération typique de la macula, si constante dans le M. Tay-Sachs, ne fut trouvée que dans 4 de 5 cas examinés; dans un cas se montrait une atrophie complète du nerf optique et dans un autre une atrophie temporale des papilles. Dans la plupart des cas est noté une démence ou « imbécillité », ce qui trahit une participation du cerveau au procédé des thé-saurismoses spécifiques; malheureusement ce dernier organe n'a presque jamais été examiné par des méthodes histochimiques modernes.