Het cytochroom P450 enzymsysteem: wat is de relevantie voor de praktijk? Deel I, de iso-enzymen

Samenvatting

Bij de mens bestaat een grate interindividuele variabiliteit in de capaciteit om geneesmiddelen oxidatief te metaboliseren. Een van de factoren die daaraan bijdraagt, is het voorkomen van een genetisch bepaalde oxidatieve capaciteit van verschillende isozymen welke deel uitmaken van het cytochroom P450. Voor het oxidatief metabolisme van geneesmiddelen zijn de P450 isozymen CYP2D6 (het enzym dat de meeste antidepressiva, antipsychotica, enkele anti-arrhythmica en codeïne oxideert), de CYP2C familie, de CYP3A familie en de CYP1A familie van belong. Van de isozymen CYP2D6 en CYP2C19 is ondubbelzinnig aangetoond dat er genetisch bepaalde verschillen in metabole capaciteit bestaan. Een frequentieverdeling van de metabole capaciteit in een populatie toont dan een bimodaal beeld met een onderverdeling in trage en snelle metaboliseerders met consequenties voor de individueel benodigde dosering. De capaciteit van de P450 isozymen is in het algemeen beperkt en de qffiniteil van substraat voor de isozymen is groot. Er bestaat derhalve een grate kans op interacties. Deze interacties zijn competitivef van aard waarbij het ook voorkomt dat interacties plaatsvinden met isozymen waarvoor de betreffende substantie geen substraat vormt.

Summary

In man a great interindividual variability exists in the oxidative capacity to metabolize drugs. A major factor contributing to this phenomenon is the genetically determined hydroxylation-capacity of the cytochrome P450 enzyme system. The cytochrome P450 system com/irises of several isozymes. For several isozymes (CYP2D6, CYP2C) a genetically based hydroxylation capacity has been demonstrated. A frequency distribution of the clearance shows a bimodal distribution with poor and extensive metabolizers. Applying standard dosing schemes of the drugs that are predominantly metabolised by these isozymes, a considerable number of patients will be intoxicated because of poor metabolism. In general, cytochrome P450 capacity is limited and substrate-affinity is high. Henceforth cytochrome P450 isozymes are likely targets for pharmacokinelic interactions.