Hay diferencias clínicamente importantes en la seguridad y tolerabilidad de los antipsicóticos dependiendo de los distintos tipos y de sus formulaciones. Las características de la interacción bioquímica entre el antipsicótico y el receptor D2 pueden ser la base de estas diferencias. Este artículo revisa la información actual sobre la relación entre la ocupación del antipsicótico por el receptor y la respuesta clínica. Se hizo una búsqueda en la literatura introduciendo las palabras clave “antipsicótico o neuroléptico”, “receptor”, “ocupación”, “dopamina” y “D2” y se complementó con búsquedas manuales en la literatura. Los datos de las pruebas de neuroimagen y clínicas, generalmente, confirmaron que la ocupación óptima de los receptores D2 del núcleo estriado se sitúa en “una ventana térapeutica” entre ∼ 65% y ∼ 80%; sin embargo, las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco también deberían tenerse en cuenta para evaluar totalmente sus efectos terapéuticos. Deberían realizarse nuevas investigaciones, quizá, en modelos preclínicos, para deetrminar la ocupación de los receptores D2 en varias regiones cerebrales y la duración óptima del bloqueo de los receptores D2 para maximizar los perfiles de eficacia y tolerabilidad de los antipsicóticos atípicos y mejorar los resultados del tratamiento de los pacientes con esquizofrenia.

Múltiples líneas de datos, incluidos estudios de imágenes recientes, indican que la esquizofrenia se asocia con un desequilibrio del sistema dopaminérgico que implica la hiperestimulación de los receptores D2 de dopamina (DA) estriatales y la infraestimulación de los receptores D1 de DA corticales. Presumiblemente, este endofenotipo de la DA surge del trasfondo de una disconectividad sináptica más general, que implica alteraciones en las funciones del IV-metil-D-aspartato (NMDA) y glutamatérgica (GLU). Igualmente importante es el hecho de que esta disregulación de la DA podría deteriorar más la transmisión del NMDA. Los medicamentos antipsicóticos de primera generación (APG) se caracterizan por elevada afinidad con los receptores D2 y, por lo general, su alta ocupación. La eficacia de los APG está limitada por una elevada incidencia de efectos secundarios extrapiramidades (ESEP). Los medicamentos antipsicóticos de segunda generación (ASG) muestran una reducción de la tendencia a los ESEP y un aumento modesto pero clínicamente significativo de la eficacia terapéutica. Comparado con los APG, la mejora de la acción terapéutica de los ASG deriva probablemente de un bloqueo más moderado del receptor D2. Revisaremos los efectos de los ASG sobre otros sistemas neurotransmisores y concluiremos haciendo resaltar la importancia de las estrategias terapéuticas dirigidas a aumentar directamente la transmisión del receptor D1 de DA prefrontal o la transmisión del NMDA para aumentar el efecto terapéutico del antagonismo moderado del receptor D2.

Se ha implicado a la disfunción de la neurotransmisión dopaminérgica central en la patogénesis de la esquizofrenia y además en la dependencia de drogas y alcohol. Diferentes drogas estimulan la liberación de la dopamina en el estriado ventral y refuerzan así el consumo. El aumento de la liberación subcortical de dopamina se ha asociado también con la patogénesis de los síntomas positivos en la esquizofrenia y puede estar conducido por una disfunción dopaminérgica prefrontal. Estos hallazgos aparentemente heterogéneos se pueden explicar por investigaciones recientes en primates no humanos. Según estos estudios, la anticipación de la recompensa pero no el consumo anticipado de la recompensa se acompaña de una liberación fásica de dopamina en el estriado y la corteza prefrontal. En el estriado, la liberación fásica de dopamina afecta ante todo a la motivación, la activación psicomotriz y el anhelo de la recompensa, mientras que en la corteza prefrontal, la estimulación dopaminérgica está implicada en la activación de la memoria operativa y la anticipación de la recompensa. En el alcoholismo, estímulos anteriormente neutrales que se han asociado con la ingesta de alcohol se pueden convertir en claves condicionadas que activen la liberación fásica de dopamina y el anhelo de la recompensa. En la esquizofrenia, la activación inducida por estrés o caótica de la liberación de dopamina puede atribuir saliencia de incentivo a estímulos por lo demás irrelevantes y, así, estar implicada en la patogénesis del estado de ánimo delirante y otros síntomas positivos. Los estudios en humanos y primates no humanos ponen de relieve el papel de la neurotransmisión dopaminérgica en la anticipación de la recompensa y su disfunción en diferentes enfermedades neuropsiquiátricas.

Se dispone de varios datos sobre la implicación del sistema dopaminérgico en el control de la agresión dirigida hacia dentro. Propusimos anteriormente una implicación de la función dopaminér- gica D2 en la expresión de la conducta suicida demostrando una respuesta más pequeña de la hormona del crecimiento (HC) a la apomorfina, un agonista dopaminérgico, en pacientes deprimidos con antecedentes de intento de suicidio en comparación con pacientes que no habían intentado suicidarse. Para someter a prueba esta hipótesis, se midieron en el presente estudio las respuestas de la HC a la apo- morfina intravenosa en pacientes no deprimidos con antecedentes de intento de suicidio. El estudio se realizó en 17 pacientes varones no deprimidos con una puntuación inferior a 12 en la HAMD de 17 elementos. Se subagrupó a los pacientes según hubieran intentado suicidarse (N = 7) o no (N = 10). Las respuestas pico medias de la HC a la apomorfina difirieron significativamente entre los pacientes que habían intentado suicidarse y los que no: (media ± DT) para el pico de HC, 10,4 ± 8,2 ng/mL frente a 27,3 ± 13,1 ng/ml, F = 9,0, P= 0,009. En conclusión, las perturbaciones dopaminérgicas parecen desempeñar un papel en la biología de la agresión dirigida hacia dentro en los pacientes no deprimidos.

Se evaluó subjetivamente la función sexual después del consumo de 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA a “éxtasis”) en 35 usuarios recreativos sanos (20 hombres y 15 mujeres, 21-48 años de edad) con respecto a cuatro dominios importantes de la actividad sexual: el deseo, la erección (la lubricación en las mujeres), el orgasmo y la satisfacción. El MDMA aumentó de moderada a profundamente el deseo y la satisfacción en más del 90% de los sujetos. El orgasmo se retrasó, pero se percibió como más intenso. La erección estaba disminuida en el 40% de los hombres. Parece que el MDMA deteriora la ejecución sexual, a pesar del aumento del deseo sexual y la as percepción de mayor satisfacción.

La abstinencia del alcohol es un síndrome clínica y etiológicamente heterogéneo causado por una interacción compleja de factores ambientales (por ejemplo, la cantidad de etanol) y genéticos. Se considera que múltiples genes están implicados en diversos componentes del síndrome, contribu-yendo cada uno de ellos sólo de manera modesta a la abstinencia. Se revisan los estudios de asociación que han utilizado genes candidatos de los sistemas de dopamina, serotonina, gabaérgico y opioidérgico y se analizan las limitaciones metodológicas.

Desde 1990, los estudios de asociación han acumulado sólidos datos que implican al gen del receptor D2 de dopamina (DRD2) en el alcoholismo. Específicamente, se ha asociado con el alcoholismo el alelo menor A (Al) Taql del gen del DRD2. Se ha encontrado también que el gen del DRD2 está implicado en otros trastornos por uso de sustancias, incluida la dependencia de cocaína, nicotina y opioides, y la obesidad. Además de los estudios de asociación, los estudios farmacológicos han mostrado un número reducido de receptores D2 de dopamina cerebrales en los portadores de alelos Al+ (genotipos A1A1 y A1A2), en comparación con los portadores de alelos Al- (genotipo A2A2). Por medio de varios otros enfoques, se han identificado también fenotipos diferentes en los sujetos con los alelos Al+ y Al-. Estos enfoques incluyen estudios metabólicos, neurofisiológicos, neuropsicoógicos, de personalidad, de estrés y de tratamiento. Se ha formado la hipótesis de que, en un esfuerzo por compensar las deficiencias en el sistema dopaminérgico, las personas que abusan de sustancias pueden tratar de estimular los circuitos mesocorticolímbicos del cerebro, que desde hace mucho tiempo se ha pensado que son importantes en la recompensa y el refuerzo conductuales. En efecto, una forma del gen del DRD2, el alelo Al, hace ineficaz el sistema dopaminérgico y recompensa el abuso de sustancias que aumenta los niveles de dopamina en el cerebro.

Los autores examinaron el efecto de la tandospirona sobre la discinesia tardía (DT) y los síntomas parkinsonianos en un estudio abierto. La tandospirona no produjo ningún efecto favorable sobre la DT, pero tuvo un buen efecto sobre los síntomas parkinsonianos.

Seis pacientes esquizofrénicos crónicos resistentes a los neurolépticos, que respondían parcialmente a la clozapina, recibieron conjuntamente de manera abierta durante 10 semanas 600 mg/día de sulpirida (un antagonista dopaminérgico selectivo del D 2) com o aumento al tratamiento con clozapina (un bloqueador relativamente débil del D 2). Se observó una notable reducción en los síntomas positivos y negativos en cuatro de los seis pacientes.